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新型生物医用金属材料

2024/4/20

1前言

1.1生物医用金属材料基本概念

生物医用材料是指用于医疗上能够植入生物体或与生物组织相接合的材料,可用于诊断、治疗,以及替换生物机体中的组织、器官或增进其功能。目前用于临床的生物医用材料主要包括生物医用金属材料、生物医用有机材料(主要指有机高分子材料)、生物医用无机非金属材料(主要指生物陶瓷)、生物玻璃和碳素材料以及生物医用复合材料等。

与生物陶瓷及生物高分子材料相比,生物医用金属材料,如不锈钢、钴基合金、钛和钛合金以及贵金属等具有高的强度、良好的韧性及抗弯曲疲劳强度、优异的加工性能等许多其它医用材料不可替代的优良性能。

1.2生物医学对材料的要求

生物医用金属材料在应用中面临的主要问题,是由于生理环境的腐蚀而造成的金属离子向周围组织扩散以及植入材料自身性质的退变,前者可能导致毒副作用,后者可能导致植入失效。因此研究和开发性能更优、生物相容性更好的新型生物医用金属材料依然是材料工作者和医务工作者共同关心的课题。

医用金属材料作为生物材料的一类,其研究和发展要严格满足如下的生物学要求:良好的组织相容性,包括无毒性、无热源反应、不致畸、不致癌、不引起过敏反应或干扰机体的免疫机理、不破坏临近组织,也不发生材料表面的钙化沉着等;良好的物理、化学稳定性,包括强度、弹性、尺寸稳定性、耐腐蚀性、耐磨性以及界面稳定性等;易于加工成型,材料易于制造;价格适当。

对于植入心血管系统或与血液接触的材料,除能满足以上条件外,还须具有良好的血液相容性,即不凝血(抗凝血性好)、不破坏红细胞(不溶血)、不破坏血小板、不改变血中蛋白特别是脂蛋白、不扰乱电解质平衡等。

2 我国生物医用材料产业现状

作为近30年来发展出的一类技术附加值最高的高技术新材料,生物医用材料正在成长为21世纪世界经济的一个支柱性产业。近年我国生物医用材料产业发展很快,尤其是介入支架和骨科器材,发展速度非常快。2008年中国生物医用材料全行业总产值2200亿元,同比增长15%;产值超过亿元的企业超过120家,较大规模的企业已经开始形成(虽与国际相比规模不是很大),部分产品开始出口,来自民间的产业资本投资力度加大;中国生物医学工程科学研究领域取得了很大成果,在国际生物医学工程学术界占有重要地位,中国首次承办世界生物材料大会,标志着我国生物材料已快速登上国际舞台。

国产介入支架从2006年以来开始异军突起,改变了中国介入材料市场被国外产品主导的格局。2008年介入支架的市场持续扩大,应用量达到了30万个,18万例(2007年为15万例),产值达到了40亿元左右,国产支架的市场占有率也持续增加到了60%。目前国内已有4家企业的药物支架获准上市,包括微创医疗器械(上海)有限公司、乐普(北京)医疗器械股份有限公司、山东吉威医疗制品公司、大连垠艺生物材料研制开发有限公司,还有近10家正在临床研究。骨科修复材料研究与产业快速发展,国内科研水平已与国际相差不大。去年,清华大学崔福斋教授等人完成的、具有自主知识产权的纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料获得了2008年国家技术发明二等奖”,在脊柱修复材料和人工关节2个方面取得重要突破,产品可广泛应用于骨科、口腔科、整形外科等各种骨缺损的修复,目前人工关节的国产化率达到50%左右。

但是我国生物医用材料产业还存在许多问题,一是自创技术的产业化能力差,还占不到世界产值的3%,产品档次还需要大的改进;二是缺乏统一的行业管理与标准。在日趋深化的国际化竞争下,中国生物医用材料行业面临前所未有的压力。

3 生物医用金属材料

生物医用金属材料又称为外科植入金属材料,具有高的机械强度和抗疲劳性能,是临床应用中最广泛的承力植入材料。临床应用的医用金属材料主要有不锈钢、钻基合金、钛合金和记忆合金等几大类。此外还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。

3.1医用不锈钢

不锈钢是最早的人体植入材料,用作生物医用材料的不锈钢,具有良好的耐腐蚀性能和综合力学性能,且加工工艺简便,比较廉价,是目前生物医用金属材料中应用最多、最广的一类材料。医用不锈钢主要应用丁骨骼系统的置换和修复方面,此外在齿科、心脏外科、心血管植入支架等方面也得到应用。奥氏体不锈钢,特别是316316L不锈钢,具有比其他不锈钢更好的抗蚀性能,被广泛用作金属植入材料,316L不锈钢是制作医用人工关节常用金属材料,主要用作关节柄和关节头。

医用不锈钢用于生物体内,存在生物相容性及相关问题,主要涉及到不锈钢植入生物体后由于腐蚀或磨损造成金属离子溶出所引起的组织反应等,特别是不锈钢中镍离子析出诱发的严重病变(通常奥氏体医用不锈钢均含有10%左右的镍)。临床表明316L不锈钢植入人体后,在生理环境中,有时会产生缝隙腐蚀或摩擦腐蚀以及疲劳腐蚀破裂等问题,并且会因摩擦磨损等原因释放出Ni2+Cr3+Cr5+,从而引起假体松动,最终导致植入体失效。对316L不锈钢而言,提高耐蚀性是关键。钼的加入提高了不锈钢在盐水中的抗蚀性能。瑞典的Sandvik钢公司制造了两类主要的人体植入物用不锈钢:SandvikBioline316LVM

Sand2vikBiolineHigh-N不锈钢。SandvikBioline316LVM不锈钢是由真空熔炼的加钼合金化的奥氏体系不锈钢,它相当于ASTMF138-97Grade2F139-96Grade2SandvikBiolineHigh-N不锈钢是一种高纯度的高氮含钼奥氏体系不锈钢,相当于F1586-95不锈钢。

目前,在工业制品等方面广为应用的不锈钢大都含有一定数量的镍,如果作为医疗器具而埋入人体内部,接触人体组织时就有可能发生金属过敏问题。因此,日本的物质材料研究所(筑波市)开发了一种不含镍的硬质不锈钢的简易生产方法,该方法首先将软质的无镍不锈钢加工成所要求的形状后,加热到高温进行渗氮处理,可使其强度和硬度提高1.4倍左右,这样生产的无镍不锈钢解决了原来难以加工而制造成本太高的问题。利用此法生产的无镍不锈钢,生产成本低廉,有望广泛用于医疗领域。近些年低镍和无镍的医用不锈钢正逐渐得到发展和应用。

由于对高氮不锈钢的深入研究,低镍和无镍Cr-Mn-N型奥氏体不锈钢的研究又引起人们的兴趣。一些研究者提出把高氮含量的Cr-Mn-N奥氏体不锈钢应用于生物医学,他们指出这种不锈钢具有良好的抗腐蚀能力,特别是抗点蚀和晶间腐蚀,而且具有较高的耐磨性,重要的是钢中没有镍元素,从而可避免镍元素在人体内析出造成的致敏性及其它组织反应。最近国内外研究者已经研究和正在研究的医用无镍或低镍奥氏体不锈钢。这类不锈钢由于加人大量的氮元素来稳定和强化奥氏体,降低了钢的成本。无镍或低镍高氮奥氏体不锈钢具有优良的综合力学性能和抗蚀性能,在许多性能方面相当于或超过现有的医用不锈钢,当然其进一步研究和临床应用还有许多工作要做。

3.2医用钴基合金

医用钴基合金也是医疗中常用的医用金属材料,相对不锈钢而言,医用钴基合金更适合于制造体内承载条件苛刻的长期植入件。但是由于钴基合金价格较贵,并且合金中的CoNi元素存在着严重致敏性等生物学问题,应用受到一定的限制,近些年通过表面改性技术来改善钴基合金的表面特性,有效提高了其临床效果。

钴基合金通常指Co-Cr合金,有Co-Cr-MoCo-Ni-Cr-Mo合金2种基本牌号。锻造加工的Co-Ni-Cr-Mo合金是一种新材料,用于制造关节替换假体连接件的主干,如膝关节和髋关节替换假体等。美国材料实验协会推荐了4种可在外科植入中使用的钴基合金,它们是:锻造Co-Cr-Mo合金(F76),锻造Co-Cr-W-Ni合金(F90),锻造Co-Ni-Cr-Mo合金(F562),锻造Co-Ni-Cr-Mo-W-Fe合金(F563)。其中锻造Co-Cr-Mo合金和锻造Co-Ni-Cr-Mo合金已广泛用于植入体制造。在人工关节方面,ISO允许使用制作人工关节部件的钴基合金已达到6种,这充分说明钴基合金在人工关节方面有着广泛的应用。另据报导,一种可热处理的、非磁性的钴基合金(Havar合金)具有很高的强度和优异的抗腐蚀性,现已证明其具有医学植入的兼容性。试验表明,Havar合金对于细胞毒性、系统毒性、皮肤内疼痛、肌肉内的植入、皮肤过敏、溶血作用和热解性都是无害的。

另外通过对钴基合金的热处理,也可改善它的使用性能,如四川大学华西口腔医院的研究人员发现,深冷处理可以有效提高钴铬钼高熔铸造合金的抗拉强度,也能有效增强口腔铸造合金的弯曲弹性模量、抗弯强度、耐磨性和耐腐蚀性。

3.3医用钛合金和镍钛形状记忆合金

3.3.1医用钛合金

与其他医用金属材料相比,钛合金最显著性能特点是密度较小、弹性模量值较低,约为其他医用金属材料的一半,密度接近人体硬组织,因此在骨科领域应用较广。20世纪50年代美国和英国首先将纯钛用于生物体。1973年,北京有色金属研究总院与天津市骨科医疗器械厂合作,生产了300个钛人工股骨和髋关节,并用于临床。后来,人们发现Ti-6Al-4V合金的性能优于纯钛,Ti-6Al-4V合金的生物相容性比不锈钢和CoCrMo合金都要强,耐蚀性好,其弹性模量与骨骼接近,且密度轻(4.51g/cm3),可用于人工关节及骨科内固定器的制造,因此作为人体植入材料得到了广泛应用。

从第一代(α+β)双相型钛合金Ti-6Al-4V到第二代(α+β)双相型钛合金Ti-5Al-2.5FeTi-6Al-7Nb,医用钛合金的综合力学性能与工艺性能有了显著的改进和提高,并去掉了对人体有毒性的V元素。新型(α+β)钛合金Ti-15Zr系和Ti-15Sn系合金则同时去掉了VAl。近年来开发出的一些新型钛合金,主要是β型合金,则都注重减少了对人体有一定危害的元素,有效地改善了钛合金的生物相容性。最新开发的生物医用钛合金主要包括:

(1)α+β)型钛合金:Ti-5Al-3Mo-4ZrTi-6Al-2Nb-TaTi-6Al-7NbTi-15Sn-4Nb-2TaTi-15Zr-4Nb-2TaTi-15Zr-4Nb-4Ta

(2)β型钛合金:Ti-15MoTi-15Mo-5Zr-3AlTi-12Mo-6Zr-2FeTi-15Mo-2.8Nb-0.2SiTi-13Nb-13ZrTi-16Nb-10HfTi-35Nb-5Ta-7Nb

上述新型钛合金中减少或消除了AlV元素的影响,并采用ZrNbTaSn等作为合金元素来改善钛合金的机械性能、耐蚀性能生物相容性。如Ti-13Nb-13Zr是美国研制的一种新型生物植入钛合金,该合提高了与生物体的相容性,并且有较高的强度和优异的耐腐蚀性,这种新型合金在500℃温度下扩散硬化,产生一种层状钛氧化物陶瓷,十分坚固和光滑,可做骨头连接部件。最近日本的研究者在原有钛金的基础上通过添加PdTaNbZr及氧和氮元素来改善性能,开发出细胞容性良好,耐蚀性优越,室温强度和疲劳强度较高的Ti-15Zr-4Nb-4Ta-0.2Pd-0.2O-0.05N钛合金,有望成为下一代生体用合金,但尚须进行大的临床实验。

在今后医用金属材料的发展中,依据我国的资源优势,继续提高和改善钛合金的综合力学性能和工艺性能,充分发挥医用钛合金的优点仍是不可忽视的一个方面。从金属植入材料的研究现状来看,纯钛及其钛合金具有其它材料无可比拟的优越性,特别是近些年发展起来的新型β-钛合金。因此,开发研究更适合临床应用的新型β钛合金不失为人体用金属植入材料的一个主要发展方向。生物医用钛合金进一步的研究动向是深入研究合元素对钛合金的组织和性能的影响,改善其综合力学性能和工艺性能;研究钛合金体内外生物学相容性试验与临床试验的相关性,为新型医用钛合金的发展提供依据。另外还可运用新工艺和新技术开展表面改性研究,发展梯度功能材料。

3.3.2医用镍钛形状记忆合金

通过对钛合金加入约11的镍,可形成镍钛形状记忆合金,由于其特有的物理性能,它在医用上表现出其它材料无可替代的作用。医用镍钛形状记忆金的形状记忆恢复温度为362℃,符合人体温度,在临床上表现出不锈钢和钛合金相当的生物相容性。医用形状记忆合金主要用于整形外科和口腔科,镍钛记忆合金应用最好的例子是自膨胀支架,特别是心血管支架。国内医用形状记忆合金研究始于20世纪70年代,很快得到了广泛应用。临床上已采用的形状记忆合金主要有镍钛形状记忆合金和铜基形状记忆合金,前者应用广泛。

但镍钛记忆合金也有其不足之处,由于镍钛记忆合金中含有大量的镍元素,如果表面处理不当,则其中的镍离子可能向周围组织扩散渗透,造成人体过敏反应。

自镍钛形状记忆合金应用于医学以来,除在整形外科和口腔科一方面的应用较多外,近年来越来越多地应用于心血管病的治疗,特别是支架介入治疗的日益盛行,各种各样的记忆合金支架开始应用于冠心病的治疗。目前,医用多孔镍钛形状记忆合金的研究受到国际上的极大关注,我国在此方面虽然开展了一定研究,但尚处于初级阶段。多孔镍钛记忆合金具有形状记忆效应、伪弹性、生物相容性和高的力学性能,其多孔结构使植入物的固定更可靠,有利于人体体液营养成分的传输,可大大缩短病人的康复期。具有特殊性能的镍钛记忆合金表现出较好的植入效果,必将具有更广阔的应用前景。

3.4医用贵金属和钽、铌、锆等金属

医用贵金属是指用作生物医用材料的金、银、铂及其合金的总称。贵金属的生物相容性较好,但价格昂贵,所以类贵金属得到发展,如仿金材料的研究。

钽具有很好的化学稳定性和抗生理腐蚀性,钽的氧化物基本上不被吸收和不呈现毒性反应,钽可与其他金属结合使用而不破坏其表面的氧化膜。在临床上,钽也表现出良好的生物相容性。与不锈钢相比,钽有很高的抗缺口裂纹扩展能力。在相同的交变载荷下,钽制髓内针的回转刚性比AO用钢材高60倍。钽可作人工骨、矫形器件、钉、缝针和缝线。尤其是用钽丝缝合修复肌腱、神经和血管更显优越。钽片或箔可修复颅骨、腹壁。五氯化钽与少量三氧化铁混合物还可以加速血液的凝结。铌、钽及锆与钛都具有极相似的组织结构和化学性能,在生物医学上也得到一定应用。

铂族金属是重要的镶牙材料,钯是形变或铸造镶牙合金广泛采用的合金元素。铂族催化剂对氧化作用具有极好的催化活性,并有良好的抗蚀性和导电率,是燃料电池最理想的催化剂,可用作人工心脏的能源。

但总的来说,医用贵金属和钽、铌、锆等金属因其价格较贵,广泛应用受到限制。

3.5新材料开发

材料科学的进展,在医学上同样重要。在满足医疗应用研究上,主要包括工艺改进、新的合金材料和复合材料研制等方面。

3.5.1 Cop型不锈钢

为提高316L型不锈钢的抗蚀性和弥补强度的不足,利用沉淀硬化法研制出了Cop型不锈钢。I型合金是铁基的,含钴、铬、镍各20%,钼4%,加入磷0.2%以产生时效强化。其强度及耐磨性不亚于钴基合金,临床上已用于人工关节。

3.5.2多孔材料

人工假体的固定一般用机械法(嵌入、螺钉)或粘合剂,均非生物性固定,有可能出现假体松动或下沉,且可能导致骨质溶解。70年代以来,已在研制多孔材料并推广应用,如多孔钛、多孔钴基合金等,使骨质长入、获得生理结合。西北有色金属研究院与第四军医大学唐都医院对微孔钛的研究证明,孔径200um-250um、孔隙率35-45%时,骨质可以长入,深度(3月内)达3000um。界面剪切强度>4.6±0.36Mpa。从而可以用于人工假体、骨缺损及肌腱假体,使获得内锁型生物镶嵌性固定。

3.5.3复合材料

为了减少金属/金属的磨损与过敏反应,临床上已尽量改用人工假体的金属/高分子或陶瓷/高分子等复合材料,或金属表面高分子涂层组成的复合材料,或混用多种材料制成植入器件,这已成为普遍采用的方式,关于这方面,这里不再赘叙。  

表面改性和生物镀膜在医用金属材料上的应用

对于生物医用材料,植入物的生物相容性是最基本的要求。一些研究者提出,植入物的生物相容性包括体相容性和植入物与组织体液间的界面相容性,体相容性与材料的机械性能及植入物的结构设计有关,而界面相容性主要是指发生于材料和体液间的化学反应,以及生物体对这些反应的生理反应。生物医用材料虽然兼顾了材料的力学性能和生物化学性能,但是很难同时具有良好的体相容性和界面相容性。生物医用材料直接接触人体组织,因此其表面性能非常重要。为了使植入体内的材料充分发挥其功能,最好将其表面加以适当的处理,提高表面耐蚀性和耐磨性或改善其生物学特性从而减小其生物学毒性,这也是医用金属材料今后的一个重要发展方向。

生物医用金属材料易磨损和腐蚀,因此利用表面改性技术来提高医用材料的生物相容性,近些年国内外的学者对此已经开展了较多的研究,尤其是对骨、齿等硬组织植入物,以及心血管金属支架的表面改性。对采用钛合金或钴基合金以及不锈钢加工的人工关节,通过离子束进行表面改性,可提高其耐磨性能和抗腐蚀性能,减少植入体在使用过程中产生的磨屑,降低由于磨蚀产物离子析出对植入体周围组织产生的不良反应,提高植入体的服役年限和减少患者的痛苦。例如在不锈钢心血管植入支架的表面镀一层聚合物膜或覆盖一层有抗凝基因的内皮细胞膜等来改善支架的生物学特性,能有效降低而栓形成,提高支架的血液相容性。

目前应用于生物医用材料的表面改性技术,主要是通过离子注入或电化学方法在基体表面制备生物惰性薄膜,以提高植入物的抗腐蚀性和血液相容性。其中研究较多的是类金刚石薄膜、氮化钮薄膜、碳化硅薄膜、高聚物涂层、纤维涂层、仿生涂层等。对医用材料进行表面改性,应深入了解材料表面和生物体的相互作用机理,对症下药,通过合适的表面改性工艺提高金属植入材料的生物相容性。

广大研究者应意识到,单凭经验对现有材料进行纯化和简单改性,远远不能满足当今医学发展对生物材料越来越高的要求。现在已有许多学者开始重视生物相容性的分子设计学研究,并尝试应用分子设计学方法和仿生学方法,开发生物相容性更好的新型生物医学金属材料。目前生物医用材料正在向多种材料复合、性能互补的方向发展,表面改性技术在生物材料上的应用有效地提高了医用金属材料的表面质量,改善了植入体的植入效果。

5 医用金属材料目前存在的主要问题及研究发展方向

5.1医用金属材料目前存在的主要问题

生物医用金属材料具有良好的耐腐蚀性能和综合力学性能,加工工艺简便,是应用最广泛的一类医用材料。传统使用的医用金属材料经过多年的临床应用,仍然存在许多问题,除了医用材料常见的人体(宿主)反应以外,主要还是由金属腐蚀和磨损直接或间接造成的。医用金属材料中均含有较多的合金化元素,它们在人体中所允许的浓度非常低,这些合金化元素多呈强的负电性,能够变化其电子价态并与生物体内的有机物或无机物质化合形成复杂的化合物,有些含有强烈的毒性。当金属材料植入人体以后,由于腐蚀、磨损等导致金属离子溶出,金属离子进入组织液里会引发一些生物反应,如组织反应、血液反应和全身反应,表现为水肿、血栓栓塞、感染及肿瘤等现象。

另外在人体血液内,由于血小板、细胞和蛋白质带有负电荷,而金属析出离子一般带有正电荷,因此血液中大量金属离子的析出还易于形成血栓。在铁(Fe)、铬(Cr)、镍(Ni)、钼(Mo)、钴(Co)等必需的微量元素中,镍、钴、铬离子对人体都有致敏反应。钢中的铬元素当呈现六价态时,对人体也有较大的毒性和过敏倾向。镍离子的富集对人体有很大毒性,有过敏反应,可能诱导有机体突变以及发生癌变。有研究报道了植入物释放出来的金属离子诱导炎症的过程,发现即使亚微摩尔浓度的锌、镍和钴,也能诱导内皮细胞上E选择素的表达。研究金属毒性的医生早就知道镍是一种能够致癌的有毒化学元素,科学上早就存在的“镍过敏和镍致癌问题”,直到最近几十年才受到各国重视,对日用和医用金属材料中的镍含量限制越来越严格,标准文件中所允许的最高镍含量也越来越少。由1967年、1988年和1994年颁布的欧洲议会标准,就可以清楚地看出这种趋势。因此在发展新型医用金属材料时必须严格控制其中的金属元素,最好是少用或不用对人体产生毒性和过敏性较大的合金化元素。

5.2医用金属材料的研究和发展

长期使用的安全性及可靠性是对医用金属植入材料的第一要求,医师及病人都希望采用最好的金属植入材料,并且花最少的钱。在过去的几十年中,生物医用金属材料已经得到很快的发展,然而在临床上使用的仍然是有限的几种。因此研究并推动新型生物医用材料的应用,依然非常重要。

新型金属材料的发展应从现存的问题出发,采用新技术和新工艺,改善现有生物金属材料的性能,以减少和避免上述问题。对传统的医用金属材料仍有许多要研究的工作,例如有关金属元素对人体毒性方面的基础数据的收集和系统化,金属元素在人体内外的生物体毒性的相关性以及植入金属材料和生物体的分子水平研究等。另外我们知道医用金属材料植入人体以后,材料的浸出物或腐蚀产物会直接作用于细胞合成的组蛋白、细胞构架的肌动蛋白和波形蛋白等,因此有必要用分子生物学技术从分子水平上研究金属材料对生物体组织的影响,这样才能进一步了解金属植入材料对人体的影响。医用不锈钢仍是生物植入材料的主体,如铁素体及双相医用不锈钢的开发,低镍及无镍医用不锈钢的开发,研究开发高耐蚀性、高耐磨性、高疲劳强度和高韧性生体合金依然重要。

从金属植入材料的研究使用现状来看,纯钛及其钛合金具有其它材料无可比拟的优越性,特别是近些年发展起来的新型β-钛合金.因此,开发研究更适合临床应用的新型β钛合金不失为人体用金属植入材料的一个主要发展方向。 许多研究表明,金属的磨屑是导致植入件松动的原因,因此,减少有微动引起的金属离子或碎片是优化长期植入物的关键。 人体用金属植入材料的研究还包括:对开发出的各种生物医学材料进行临床应用实验,以取得大量有价值的第一手资料,并及时反馈给材料研究部门,以便迅速对材料进行改进;寻求更为理想的表面处理工艺,更好地改善人体植入材料的表面性能,获得高质量的涂层并解决涂层与基底的结合问题,进一步提高生物医学材料与生物体的相容性,提高植入材料的耐磨性和耐蚀性;进行材料的复合化和混杂化研究。因此,利用表面改性来提高医用金属材料的生物相容性将会是今后医用金属材料发展的趋势。

中国作为一个世界人口大国,也要紧跟世界潮流,结合我国国情,开发适合自己国情的新型生物医用材料,并在材料开发研究单位、人体植入物制造单位和医疗单位之间建立三位一体的质量管理体系,加快我国人体植入材料的国产化进程,使人体植入材料在我国得到迅速推广和应用,造福于人民。

总之,生物材料的开发应用为医学开创了新局面,替换医学得以兴起。而医学得发展和需求又推动了生物材料的研究与探索。金属材料仅是其中的一部分,广而涉及人工假体及复合体,形状更为复杂。为了造福于人类,展望未来,正期待着我们对新兴材料学科继续深入钻研、探索、创新与开拓。

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